Column
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| 第39回 再生医療と臓器再建 |
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| ＜質問＞ 本羅先生、こんにちは。何年か前にNHKのドキュメンタリー番組で、ビックリするような映像を見たことがあります。アメリカ陸軍の軍医が、イラク戦争で指を失った米軍兵士の、指の切断面に白い粉薬をつける治療をすると、指が生えてきたのです。 その軍医は「現在、臨床の結果を蓄積しているところなので、おそらく4～5年後には、世界中の病院で普通に使われるでしょう」と言っていました。実は、その番組の１5年から20年くらい前に、民放のテレビ番組でも、その薬を見たことがありますが、そのときは、てっきりフェイクだと思ったのです。でも、さすがにNHKですから、あれは本当だったのか！と印象深く、記憶しています。 だとすると、変な話ですが、たとえば小指を失ったヤクザの指も、また元に戻せるのでしょうか。いや、ヤクザの小指はともかく、失った人間の体の一部が再生できるというのは凄いことだと思うのですが、私や身の周りの怪我人を見るに、まだ、この薬は使われてはいませんよね？ 実際のところ、NHKの番組の後、この薬がどうなったのか、とても気になります。もし本当の話であるのなら、まじめな話、人類にとって、とても重要なことだと思うのです。先生がご存知でしたら、教えていただけますでしょうか。（神奈川県 H．M．）
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| ＜回答＞ NHKスペシャル 「人体“製造” ～再生医療の衝撃～ 」 H．M．さん、ご質問ありがとうございます。そんなTV番組があったのですね。寡聞にして知りませんでした。調べてみた所、NHKの番組は、今から12年前の2010年3月28日(日)に放送されたNHKスペシャル 「人体“製造” ～再生医療の衝撃～ 」 という番組だと思います。
また、NHKスペシャルの前年に放映された民放番組も見つけました。2009年6月3日の「ザ・ベストハウス123」という番組の「奇跡の治療!人体を再生させるスーパードクター BEST3」というコーナーで紹介されていたようで、概要欄に「模型飛行機を整備中に右手中指を切断・紛失してしまった男性に行われた治療法。（中略）この粉は、切断した箇所に塗るだけで4週間で指を再生させたという。」とありました。 H．M．さんがご記憶されていた「（NHKスペシャルの）１5年から20年くらい前」の番組については、残念ながら分かりませんでしたが、まずは、上記の番組で取り上げられていた内容で、以下の話を進めることにします。また、再生医療については、第17回でも触れていますので、ご参考までに。 まず、「白い粉薬」を開発した研究者は、スティーブン・バディラック博士（Dr. Stephen Badylak, DVM, PhD, MD）です。
バディラック博士は、米国ピッツバーグ大学工学部およびピッツバーグ大学医療センターと提携しているマクゴーワン再生医学研究所の副所長で（2003年～現在）、ご自身の研究室で進めているプロジェクトの一つに「手足と指の再生」があります。 細胞外マトリクス 「白い粉薬」の正体は、ブタの膀胱から精製した、コラーゲンが主要成分の細胞外マトリクス（extracellular matrix）でした。細胞外マトリクスとは、多細胞生物の組織を構成する物質の総称で、一般的には、繊維状のタンパク質や長鎖多糖類が成分です。 特に、私たちヒトを含む脊椎動物の組織は、コラーゲンを中心に作られています（もちろん、他にも様々な種類のタンパク質や糖類も含んでいます）。細胞外マトリクスは、主に、多細胞生物の組織形状を維持しています。 また、組織内で各細胞を安定して保持すると同時に、組織間を繋げる役割も果たしています。つまり、様々な意味で、多細胞生物を物理的に支えているのが、細胞外マトリクスです。 一方、近年の研究で、細胞外マトリクスが細胞の化学的なスイッチ（生理活性物質）としても働くことが知られてきました。ご質問の「白い粉薬」は、そうした細胞外マトリクスの化学的な機能に注目した研究の延長にあります。
ヤクザの小指は元に戻るの？ 通常、私たちが怪我をすると、まず血液が凝固して瘡蓋（かさぶた）となり、外部と体内の接触を断ちます。その後、傷口で生き残った細胞が細胞外マトリクスを分泌し、それを足場にして、分裂可能な細胞（皮膚など）が増殖し、傷口を塞ごうとします。 同時に、失われた皮下組織の空間は、細胞外マトリクスで埋められます。もちろん、欠損が大きければ、埋めるというより、欠損に沿って広がるイメージです。場合によっては、傷口を盛り上げるほど細胞外マトリクスが増えることもあります。いずれにせよ、これが、瘡蓋の剥がれた後に残る、傷の瘢痕です。 上記のような治癒の生理メカニズムで想定されている皮下組織は、せいぜい毛細血管や脂肪ですが、指の切断ともなれば、さらに、太い血管（動静脈）や骨、腱、神経線維が加わる一大事。 骨や血管はともかく、切断された腱や神経線維は自然には回復しません。現時点では、部分的に失われた組織が完全再生する臓器は表皮か肝臓、末梢神経の一部くらいですし、折れた骨や骨片がつながることは有っても、無くなった骨は、新たに生じません。 そもそも骨に限らず、欠失した組織が新たに生じることは、通常ありません。したがって、放送された「切断した指先が爪まで回復した」というのは、おそらく誤解です。推測ですが、切断部位は、指の第一関節を越えておらず、さらに爪の根本にある「爪母（そうぼ：爪を作る組織）」が残っていたのでしょう。 とはいえ、ざっくりとセンチメートルの単位で指先が伸びたことは事実です。傷口に与えられた細胞外マトリクスが、細胞の増殖や生理活性物質の分泌を促進したのでしょう。しかし、後述しますが、切断部位が関節を超えると、関節や爪を含む新たな指は生えません。つまり、ヤクザの小指は元に戻らないと思われます。 「白い粉薬」は日本で使えますか？ この「白い粉薬」ですが、今のところ、「世界中の病院で普通に使われて」は、いません。とはいえ、すでにFDA（Food and Drug Administration, アメリカ食品医薬品局）に認可され、商品化されています。製造販売は、アメリカのバイオ企業「A Cell Inc.（A Cell 社）」です。治療名はマトリステム（MatriStem®）、製品名は「MicroMatrix®」です。日本では未認可ですが、個人輸入ないし自費診療で試せるはずです。 実際、日本でマトリステムを経験された方に、登山家の栗城 史多（くりき のぶかず）氏がおられます。彼は、凍傷の治療で指の第二関節から先を切除した1年後にマトリステムを行いました。結果、「指が生える」とまではいきませんでしたが、皮膚の縫い代込みで1 cm、実質5 mm ほど伸ばせたのだそうです。
ただし、2021年1月20日に「A Cell 社」は、「Integra LifeSciences Holdings Corporation （Integra 社）」に買収されています。Integra 社には日本法人（Integra Japan株式会社）があるので、その内、日本でも気軽にマトリステムを試せるようになるかもしれませんが、今のところは不明です。前述したように、H．M．さんのご想像より、その再生力は限られていますし、患者のニーズによると思いますが、アイデア次第では化けるかもという気もします。 生体組織工学 再生医療の分野では、「生体内で、欠損した部位の再建を促す」という治療の考え方があります。これを生体組織工学（in situ Tissue Engineering ）と言います。まさに、マトリステムは、この考えに沿った治療法です。ちなみに、「in situ」 は、ラテン語由来の生物学用語で、「生きた組織」レベルの実験手法を意味します。似た生物学用語に、in vitro （「培養細胞や試験管」レベルの実験）やin vivo （動物そのものを使う実験）があります。最近では、生物学でのコンピューター・シミュレーションのことを“in silico” と呼びます。“silico” はシリコン（ケイ素）で、計算機を意味します。電子計算機の基板である半導体の素材がケイ素だからです。 話を戻して、実は、生体組織工学は、日本発の治療法です。まだまだ四肢や指を生やすようなことはできませんが、既に臨床の分野で、神経や呼吸器、骨組織の再建に成果を上げています。従来の組織工学（Tissue Engineering）は、「体外で培養した人工臓器を患者に移植する」という発想なのですが、人工臓器の培養は、とても難しく、まだ皮膚のようなシート状の構造以外に製品化された技術はありません。人工臓器の基本的な製造コンセプトは、次のようなものです。 １． 臓器や組織の形（足場）を細胞外マトリクスで工学的に形成する。 ２． 1の上で人工的に幹細胞（自己増殖可かつ未分化な細胞、第17回を参照）を培養する。 ３． 幹細胞が足場を埋め尽くしたところで、幹細胞を目的の臓器や組織の細胞に分化誘導する。 ４． 各細胞の分化が終わると、人工臓器の完成。 一方で、生体組織工学では、先に足場だけを移植し、体内で臓器/組織を再生するという発想なのです。この技術が進むことで、それこそ指先まで再建させることは可能になるのでしょうか。 ウーパールーパー これまでにも基礎医学の研究者たちは、臓器再建を目指し、自然界のお手本から学ぼうとしてきました。おそらく最も有名なお手本は、メキシコサンショウウオ（Ambystoma mexicanum）です。ご存じの方も多いと思います。実はこれ、TVCMで有名になったウーパールーパー（wooper‐looper）なのです。
より正確には、ウーパールーパーは、メキシコサンショウウオの幼形成熟（neoteny, ネオテニー, (注1)）であるアホロートル（Axolotl, (注2)）の白色系です。白色系とは、生物の外見が白色ないし退色する突然変異で、ざっくりと、白化（はくか：アルビノ（albino）と白変種（はくへんしゅ：リューシズム（leucism）に分けられます(注3)。ちなみに、ペットとしてのウーパールーパーは、白化も白変種も流通しています。
両生類の再生力は強力で、特に有尾目（サンショウウオやイモリなど）は、完璧に近い再生力を持つと言われています。さて、メキシコサンショウウオですが、尻尾どころか四肢を食いちぎられても、数か月で骨、筋肉、神経まで、完全な形で新しい四肢が再生します。 実際、その再生力は凄まじく、臓器を切り取る実験では、指や四肢はもちろん、心臓や肺、眼球、脊髄、脳の一部ですら再建することが確認されています。いったい、どこまで再生可能なのでしょう。 未だ解明されざる謎とは言いつつ、現時点で解明された事実だけでも、驚愕です。何と、メキシコサンショウウオの損傷部位では、失われた組織の近傍が初期化(分化した細胞が幹細胞になること：第17回参照)するというのです。 つまり、メキシコサンショウウオは、自らの能力で、傷ついた部位の細胞を（まるでiPS細胞を作るように）幹細胞と化し、失われた組織をゼロから作り直して、元通りに治すというわけです。 iPS細胞は、分化した細胞に幾つかの遺伝子を導入することで初期化した幹細胞です。つまり、損傷した組織（分化した細胞の塊）に特定の遺伝子を発現させ、未分化な細胞塊となって増殖し、新たな組織に分化しなおすのです。 人間の身体再建の前に横たわる４つの壁 ここが治癒の生理メカニズムにおける、私たちとメキシコサンショウウオの一番大きな違いです。これを私たちの身体で再現することが、究極の生体組織工学と言えます。しかし、再建までに、ざっと四段階をクリアしなければなりません。 1. 傷口の組織を初期化すること 2. 初期化した組織（幹細胞）を 失われた組織が再建できる量まで増殖すること 3. 組織を再建できる最適な大きさで、幹細胞の増殖が止まること 4. 各幹細胞が、組織を構成する何種類もの細胞に分化しながら、立体的に配置されること １では、初期化の効率が問題になります。そもそもヒトの生体内（in situ）で、初期化が可能であるかが未解明です。 2と3にも、大きな問題があります。それは、体内で増殖する組織とは「ガン」と同じであるということです。つまり、この技術の完成は、ガンの克服でもあるかもしれません。 4の問題は自己組織化（self-organization）と言います。例えば、私たちが積み木で城を作るとしましょう。まず、それぞれの積み木を手に取って、大きさや形、色などを確認し、出来上がりの形を思い浮かべながら、積み木を積み重ねていくはずです。 自己組織化とは、この作業から私たちを除いて、積み木だけで成し遂げることと同じです。つまり一つ一つの積み木（細胞）は、「自分がどこにいるのか」「どこに行けばいいのか」を俯瞰することはできないはずです。しかし、何らかのルールに従って、移動したり結合したりすることで、組織を、そして臓器を形成するのです。 こうした生体内で働くルールを見つけることが生理学の究極目標であり、それを応用することが医療の最大目標と言えます。 まだまだ道のりは遠く、先は見えませんが、基礎科学の研究者や医療従事者のチャレンジを応援してください。 ＜コーヒーブレイク＞ さて、上記で触れたスティーブン・バディラック博士（Dr. Stephen Badylak, DVM, PhD, MD）の“DVM” ですが、これは” Doctor of Veterinary Medicine” の略称で「獣医師」を意味します。 “PhD” は ” Doctor of Philosophy” のラテン語表記である “Philosophiæ Doctor” の略称で「博士号」、”MD” は ”Doctor of Medicine/Medical Doctor” のラテン語表記である “Medicin? Doctor” の略称で「医師」の意味です。 各表記は、“Ph. D.” や ”M. D.” “D. V. M.” のようにピリオドを打つこともあります（日本では、こちらが多いです）。 余談ついでに、現在、正式な日本語に「医学博士」がないことをご存じでしょうか？ 日本では、「医師」が「医学博士」と呼ばれることもあります。おそらく、「医師」の英訳 ” Medical Doctor” を直訳したのでしょうが、これは2つの意味で、間違っています。 1つは、学部を卒業し、国家試験に合格しただけでは、博士を名乗れません。2022年現在、「博士」は、大学院に進学して博士後期課程を修める/論文審査を経ることで授与される学位だからです。 次に、1991年に学校教育法の学位規則が改正され、博士号は「博士（学名）」が正式な表記です。つまり、厳密には、現在の日本語表記では「博士（医学）」なのです。とはいえ、慣習として（主に口語で）「医学博士」が使われても問題ないと思います。 本コラムにおける私の略歴も「医学博士」になっていますが、分かりやすさ優先ということで、ご勘弁ください。 |
